בשנת 1990 החליטה לין מורלי מרטין לעזוב את הפוליטיקה ודון מנצולו התמודד על התפקיד שלה. הוא זכה בבחירות עם 54% מהקולות ונכנס לבית הנבחרים כנציג מחוז 16 של אילינוי,.
היה נציג המחוז עד לשנת 2013. בשנת 2012 שונתה מפת האזורים. דון מנצולו התמודד בבחירות מוקדמות נגד אדם קינזינגר והפסיד. בהמשך, אדם קינזינגר נבחר לבית הנבחרים.
במהלך כהונתו דון מנצולו היה בין הנציגים השמרנים בבית הנבחרים. בשנים 2001–2007 הוא היה יושב ראש הוועדה לעסקים קטנים, בשנים 2011–2013 היה יושב ראש תת-ועדה לאזור אסיה והאוקיינוס השקט.